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澳门新葡新京888882牙周病(三)——百病之源



摘要:

牙周炎与全身疾病和健康的关系

近日,美国北卡罗来纳大学的Lin等和巴西Vale do Rio
Verde大学的Gazolla等分别进行的两项研究均表明,治疗妊娠妇女的牙周病能预防其早产。

牙周炎不但破坏人体的口腔组织系统,同时也是机体全身疾病的危险因素或致病因子,与机体全身健康有着不可忽视的双向关系,近十余年来,已有大量的研究有力地表明牙周炎是某些全身健康问题如心脑血管疾病,糖尿病,妊娠并发症,肺部疾患,胃部疾病等的危险因素或危险指征。

美国的研究者对31例患牙周病的妊娠妇女进行了巢式病例对照研究,在产前和产后对八种口腔细菌的水平和母体对这些细菌的血清抗体IgG水平进行了检测,研究妊娠时间不足37周的早产组与足月分娩的对照组间上述各指标的关系。

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阿尔茨海默症患者路在何方

结果发现,有14名妇女在妊娠37周前分娩。在产前,早产组妇女牙周病病原菌的水平高于对照组。早产组母体抗牙龈卟啉单胞菌(P.
gingivalis)IgG显著低于足月产组(P=0.028)。在调整了基线水平后,早产组产后的牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌(Tannerella
forsythia)、中间普雷沃菌(Prevotella intermedia)及变黑普雷沃菌(Prevotella
nigrescens)水平都显著高于足月产组。

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很多老年痴呆患者、阿尔茨海默症患者一旦外出,就难以找到回家的归途。阿尔茨海默症是痴呆症最常见的病例,约占所有病例的60%-80%,是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失认、执行功能障碍等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。

巴西的研究者对450名妊娠妇女的年龄、社会经济水平、种族、婚姻状况、既往妊娠次数和既往早产次数都进行了评估,将其分为两组,分别包括122名健康者(组1)和328例牙周病患者(组2)。所有患牙周病的妊娠妇女均接受治疗,有62例患者中途退出治疗。在分娩后,研究者记录了妊娠周期和婴儿体重。

(一)心脑血管疾病

2013年,我国老年人口数量已达到2亿多,阿尔茨海默患者基数庞大。根据最新的报告显示,中国60岁以上的阿尔茨海默症患者约有860万,到2020年将超过1000万。

结果发现,在组1中,有4.1%的妇女在妊娠37周前分娩且婴儿体重低于2500
g。在组2中,坚持接受治疗的妇女,早产且产下低出生体重儿的发生率为7.5%,与组1无显著差异。但组2中退出治疗的妇女,其早产且产下低出生体重儿的发生率为79%,与组1具有显著差异。另外,教育水平、既往早产史和牙周病都与早产有显著相关性(P<0.001)。

牙周口腔感染引起急性或亚急性感染性心内膜炎是牙周病与全身健康有关的最为明显和肯定的例子。牙周炎与急性心肌梗死和慢性冠心病的关系,冠状动脉病变程度与口腔感染程度的关系。牙周炎与脑卒中的关系等近年来也都得到了印证。牙周炎作为脑卒中的危险因子大于吸烟。而且独立于其他已知的危险因子。1998年在心血管病损中证实有牙周微生物的存在,如今又在冠状动脉斑块,颈动脉斑块,血栓和动脉瘤中等检测出牙周细菌,其中最多见的细菌是牙龈卟啉单胞菌和牙密螺旋体。动物研究病已证实,牙周病原菌可以在实验动物中导致动脉硬化。牙周细菌在心脏病中的可能作用证据主要有以下几点:1.牙周炎患者可以发生较常见较严重的菌血症。2.粥样动脉硬化部位发现了牙周微生物。3.牙龈卟啉单胞菌能诱导血小板凝聚。4.牙龈卟啉单胞菌能粘附和侵入内皮细胞,牙周炎是慢性感染性疾病,具有高发病率,其细菌感染不仅直接作用于心血管系统,而且还诱导宿主全身的免疫和炎症反应。牙周炎通过积极预防和治疗能有效地减少患心血管疾病的危险性。

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研究者们认为,妊娠期间,母体牙周病病原菌水平高以及母体抗牙周病病菌抗体IgG低反应性,均与早产危险性增加相关。母亲患牙周疾病也易导致其产下低出生体重儿。未来将可能通过母体细菌含量和抗体水平来预测妊娠妇女发生早产的危险。

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澳门新葡新京888882,大量研究表明阿尔茨海默症导致的记忆力下降是由于tau蛋白和β-淀粉样蛋白在大脑中沉积造成的。那么是否能够通过清除掉这些蛋白缓解相关症状呢?为了解决这个问题,制药巨头强生、辉瑞、罗氏等公司都斥巨资研发治疗阿尔茨海默药物,但是却没有获得理想的结果。到目前为止,还没有找到治愈这种疾病的方法。

图片来自网络

令人惊喜的是近几年的一些研究提示:阿尔茨海默病可能是感染导致的,这给一度碰壁的药物研发人员带来了新希望。由于除了tau蛋白和β-淀粉样蛋白沉积这些典型的特征外,AD病人还会表现出神经炎症,与病原体感染的症状很像。因此,科学家们从这个角度入手,有了惊人的发现。

(二)糖尿病

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对胰岛素的敏感性降低,即对胰岛素抵抗是②型糖尿病的重要原因之一,近年一些研究发现,慢性牙周炎患者的血清中C反应蛋白,以及白细胞介素,肿瘤坏死因子—a的水平会升高,而这此炎症因子在降低胰岛素的敏感性,影响血糖控制以及改变脂肪代谢等方面起着重要作用。相应的动物研究也显示,大鼠实验性牙周炎对胰岛素敏感性及胰岛细胞分泌功能有影响,研究人员也从另一角度研究显示:牙周炎患者经过牙周治疗后,牙周炎症明显改善后,龈沟液内的胶原酶水平显著下降,血糖水平比治疗前显著降低,糖尿病用药减少。

最新发现

(三)早产和低出生体重儿

最近加州大学旧金山分校的Stephen
Dominy博士领导的团队又发现,引起牙周炎的细菌——牙龈卟啉菌,同样会导致AD。在AD患者的大脑中检测到了牙龈卟啉菌的存在,这些菌进入大脑后释放一种分泌蛋白导致AD,而抑制该蛋白能够起到治疗AD的作用。

传统观点认为孕妇的妇科炎症是导致早产的主要原因,其他因素如酗酒,吸毒,吸烟,高血压,高龄等也易导致早产怀孕少于37周和新生儿体重小于2500克,然而,有报道显示,有约25%的早产和低出生体重儿未能找到传统的原因,有意义的是在早产妇的羊水中,具核梭杆菌的检出率较高,具核梭杆菌是牙周炎最常见的细菌之一,研究还表明早产低出生体重儿产妇女的龈下菌斑中有比正常产妇更多的伴放线放线杆菌,富赛拟杆菌,牙龈卟啉单胞菌和螺旋体(这此细菌都是牙周病发生的始动因子),患重症牙周炎的妇女生产低出生体重儿的危险度增高7.5倍。比吸烟和酗酒对低出生体重儿的危险更高,这临床结果均有力地提示牙周感染对妇女的妊娠结果有明显的负面影响。

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图片来自网络

Stephen Dominy博士

(四)口腔幽门螺杆菌和胃幽门螺杆菌

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口腔是消化道的开口,也与呼吸道直接相通,口腔内的细菌,尤其是牙周袋内大量毒性较强的厌氧菌,都可直接进入消化道和呼吸道,在一般情况下,它们不会引起全身的疾病,但对于那些有全身性疾病导致抵抗力降低,或呼吸道,消化道有慢性疾病等的“易感染”,则口腔和牙周感染部位的微生物就可引发深部器官疾病,如:幽门螺杆菌是慢性胃炎,胃溃疡的病原菌,近年来的研究显示口腔中的牙菌斑是幽门螺杆菌的贮存库,牙菌斑中的幽门螺杆菌与同一患者胃中的幽门螺杆菌有相同的基因型,同一家庭成员的口腔和胃中也有相同基因型的幽门螺杆菌,此外,牙周炎内的致病厌氧菌也可导致老年体弱者或长期住院的患者发生肺部感染甚至肺脓肿。所以,笔者对有呼吸道或胃病幽门螺杆菌阳性,经常性反复发作的患者建议可以去看口腔科。

口腔菌群知识科普

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图片来自网络

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(五)类风湿性关节炎

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类风湿性关节炎和牙周炎都是慢性破坏性炎性疾病,具有许多共同的病理表现,其特征是滑液内和牙周组织内炎症性持续浸润和周围硬组织的破坏,近年来的证据提示,牙周疾病的范围和严重程度与类风湿关节炎密切相关,牙周病患者较无牙周病者的类风湿性关节炎患病率高,而类风湿性关节炎患者患重度牙周炎的患病率较无类风湿性关节炎者的牙周炎患者高。因此,牙周炎作为患病率很高,慢性感染性的炎症性疾病,潜在的威胁着人体的全身健康。

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随着微生物学的发展,研究发现人体口腔内存在着大量的共生菌,这些共生菌与我们的身体健康息息相关。这些共生菌在健康状态时保持着一种动态平衡,而一旦这个平衡被打破,就会造成致病菌的滋生,引起口腔内相关疾病甚至是全身性的疾病(如阿尔茨海默症等神经系统疾病)。

(六)与其他系统疾病的相关关系

接下来,小编就给大家介绍一下口腔内的这些“居民”,让大家先熟悉一下本文的主人翁。口腔不同部位的菌群各有特征,大多数部位的优势菌以链球菌为主,但个别位点仍有不同,如颊黏膜的为嗜血杆菌,龈上菌斑的为放线菌和龈下菌斑(与龈上菌斑紧邻但含氧量低)的为普雷沃菌。

近年来有研究显示慢性牙周炎与老年痴呆症,肾脏疾病等有密切相关。

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综上所述,牙周病更像是我们机体的“百病之源”!

为了研究口腔菌群在口腔及系统性疾病中的作用,美国建立了人体口腔菌群数据库,在HOMD中大约有700个物种,其中51%是正式命名的,13%没有命名但为已培养菌种,28%为未培养菌种。在HOMD数据库中,大约有150个属,700个种。目前在HOMD上有400个口腔分类单元和1300多个微生物菌株的基因组。

由于HOMD中口腔菌群大多来自于美国人群,无法反映中国人的口腔菌群状态。因此,华西口腔医院廖玍等建立中国口腔菌群银行,现已从中国人群中获取720份临床样本及289个口腔细菌菌株,并同时记录了每份样本的实验室与临床信息。这些菌株属于3个细菌门(厚壁菌门、变形菌门、放线菌门)中的10个科,全部菌株均已被成功培养并鉴定了各类表型。这些数据将为我们的研究打下坚实的基础。

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口腔菌群失衡会导致口腔疾病

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前面已经提到失衡的口腔菌群与口腔疾病相关,如龋齿、牙周炎、种植体周围炎、粘膜疾病、口腔癌症;关于口腔菌群与龋齿的研究非常多,接下来进行重点介绍。

2015年Chen等人比较了低龄重度龋齿儿童和无龋齿儿童的唾液和龈上菌斑样品中的细菌谱,共检测到379种细菌。其中发现链球菌、卟啉单胞菌和放线菌在内的几个属与SECC密切相关,提示这些细菌可能是乳牙类龋齿的潜在生物标志物。Wang等对20例龋病患儿和21名无龋儿童的唾液样品进行分析比较,对其中的口腔微生物进行了特征分析,发现普雷沃菌属、乳杆菌属、戴阿利斯特杆菌属和产线菌属可能与龋齿的发病机制和进展有关。

此外,Agnello等分析了来自加拿大第一民族和梅蒂斯族的龋病或无龋儿童样品中的菌斑微生物群,发现两组之间在28个物种水平的OTU中有着显着差异。在SECC组中,韦永氏球菌属
HOT 780和卟啉单胞菌属 HOT
284分别高出4.6倍和9倍;在无龋组中,戈登链球菌和血链球菌分别高出5倍和2倍。在SECC组中检测到极高水平的变异链球菌。

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口腔菌群还与全身系统性疾病相关

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除了口腔疾病,口腔菌群失调还与全身系统性疾病相关,如炎症性肠病、胃肠癌症、肝硬化、胰腺癌、糖尿病、不良妊娠结局、肥胖、多囊卵巢综合征,还与某些神经、免疫、心血管系统疾病相关。接下来详细介绍一下神经系统疾病与口腔菌群之间的联系,从一个全新的角度认识神经系统疾病的发生发展。

肯塔基州大学的神经学研究项目纳入了158名认知正常的成年人,跟踪其认知能力与口腔菌群的关系。结果发现受试者10年后的认知缺陷与口腔厌氧杆菌(具核梭杆菌和中间普雷沃菌)高抗体水平有关。除了该研究证实了认知能力与口腔菌群相关,一项前瞻性观察研究也显示,相比对照组,有慢性牙周炎的患者在6个月内认知能力有明显下降。

1993年,Miklossy等人就重点强调了包括口腔和肠道在内的几种类型的螺旋体与阿尔茨海默病有关。2002年Riviere等人在脑部样本中发现了口腔厌氧菌,在16例AD患者的大脑中,有15例用抗体检测到了密螺旋体,而18例对照中只有6例检测到,这些数据表明AD的发生可能与口腔厌氧菌相关联。2009年Kamer等人研究发现,与对照组相比,AD患者中TNF-α和伴放线杆菌、福赛斯坦纳菌和牙龈卟啉单胞菌的血清抗体比值更高。以上研究表明口腔菌群与AD具有紧密联系。

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牙周炎致病菌与AD紧密关联

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早在2013年,研究者就已经在AD患者大脑中发现了牙周炎致病菌牙龈卟啉单胞菌产生的脂多糖。而开篇提到的研究更是证实了牙龈卟啉单胞菌和阿尔茨海默症的发病机制有关,该成果于2019年1月23日发表在Science
Advances杂志上。

这项研究是由美国制药公司Cortexyme所赞助,研究作者Stephen
Dominy是该公司的联合创始人。Cortexyme公司联合欧洲、美国、新西兰和澳大利亚的实验室分析了50多名阿尔茨海默氏症死者的大脑样本,发现所有的样本中都有牙龈卟啉菌。此外,在轻中度认知障碍的疑似AD患者的脑脊液中,也发现大部分样本中都存在牙龈卟啉菌。这说明牙龈卟啉菌确实能进入大脑,并在大脑中定植。

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牙龈蛋白酶是致病关键因子

而早期研究已发现该菌可在人体多个部位定植,因为其能分泌一种牙龈蛋白酶,抑制免疫、帮助定植并对很多细胞具有毒性。因此,研究者们推测在大脑中定植的牙龈卟啉菌,同样会分泌牙龈蛋白酶,可能会造成神经损伤导致AD。为了证实这一猜想,研究者们对样本进行检测,结果发现90%以上样本中都存在牙龈蛋白酶。更重要的是,牙龈蛋白酶与tau蛋白和β-淀粉样蛋白沉积的位置重叠,并且与阿尔茨海默症相关蛋白tau和β-淀粉样蛋白的水平成正相关。随后,研究者在体外证明牙龈蛋白酶具有将tau蛋白切成碎片的功能。这说明,AD患者大脑中出现的tau蛋白缠结很可能就是牙龈蛋白酶引起的!

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动物实验证实牙龈卟啉菌会引起AD症状

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那牙龈卟啉菌到底会不会引起AD呢?

为了进一步探究牙龈卟啉菌是否会引起阿尔茨海默症,研究人员通过动物实验进行了验证。他们先将小鼠口腔感染牙龈卟啉菌,6周后发现所有小鼠的大脑中都感染了牙龈卟啉菌。在该菌定植的部位发现了变性的神经元和β-淀粉样蛋白。这意味着,受感染的小鼠已经表现出阿尔茨海默病的症状。更重要的是,他们发现这些β-淀粉样蛋白具有抑制牙龈卟啉菌的作用,印证了之前β-淀粉样蛋白是抗菌斗士的研究。

为了进一步验证这种想象是由牙龈卟啉菌分泌的牙龈蛋白酶造成的,研究人员将牙龈卟啉菌的牙龈蛋白酶编码基因敲除,然后用突变菌感染小鼠口腔,发现小鼠大脑内的病原菌明显降低,而β-淀粉样蛋白沉积也大幅减少。同时,研究小组还设计了一种针对牙龈蛋白酶的小分子抑制剂COR388,将这个抑制剂给被感染的小鼠口服后,同样抑制了小鼠大脑细菌负荷,减少了β-淀粉样蛋白的沉积和神经变性。以上说明牙龈蛋白酶对于牙龈卟啉菌引起AD是至关重要的,这也意味着我们找到了治疗AD的新方向。

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牙龈蛋白酶抑制剂已完成临床I期试验

据了解,目前COR388已经完成了临床I期试验,结果显示接受COR388治疗的9名阿尔茨海默症患者的认知水平均高于未治疗组。Cortexyme公司表示,计划在2019年将继续招募500多名轻度至中度阿尔茨海默氏症患者进行临床II/III期试验。上述研究结果对于AD的治疗具有重要意义,也给万千AD患者家庭带来了福音。

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微生物虽然微小但却是不可忽视的,尤其是存在于人体各部位的共生菌,与人体健康息息相关。随着科学家们的不懈努力,逐渐建立了AD病原体致病理论,为AD的治愈带来了曙光。相信在不远的将来,更多微生物与疾病相关的机制会被揭示,许多困扰我们多年的问题也会有一个答案。

通过今天的学习,小编越发意识到注意口腔卫生的重要性。我们要关注口腔菌群的稳态,不光是病从口入,也会病从口出啊。管好你的口腔“居民”,别让他们流浪~

参考资料:

  1. Dominy, Stephen S., et al. “Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s
    disease brains: Evidence for disease causation and treatment with
    small-molecule inhibitors.” Science Advances 5.1 : eaau3333.

  2. Gao, Lu, et al. “Oral microbiomes: more and more importance in oral
    cavity and whole body.” Protein & cell : 1-13.

3.Xian, Peng, et al. “The Oral Microbiome Bank of China.”International
journal of oral science 10.2 : 16.

6.

供稿及编辑:徐潇潇

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